中性粒細(xì)胞是天然免疫的第一道防線,廣泛參與腫瘤免疫循環(huán)、免疫編輯、免疫逃逸等重要過程(2)。同時(shí),中性粒細(xì)胞是人體最豐富的白細(xì)胞類型,占人體白細(xì)胞的40%至70%,是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。但是,中性粒細(xì)胞半衰期短(6-8小時(shí))、細(xì)胞脆弱,這些困難導(dǎo)致目前鮮有中性粒細(xì)胞的大規(guī)模系統(tǒng)研究,他們發(fā)揮抗腫瘤還是促腫瘤的功能是領(lǐng)域內(nèi)爭議的焦點(diǎn)。近年來在泛癌尺度的腫瘤微環(huán)境研究如火如荼,這一策略為系統(tǒng)研究中性粒細(xì)胞的功能和表型帶來了新的契機(jī)。
該研究利用自測數(shù)據(jù)(79.29%)和公共數(shù)據(jù)(20.71%),基于肝癌、膽管癌、膽囊癌等17個(gè)癌種的143例患者共計(jì)225例樣本的中性粒細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組,系統(tǒng)性揭示了人源腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的表型多樣性和可塑性(如抗原提呈型、促血管新生型、炎癥型等),發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞在多個(gè)癌種和患者預(yù)后正相關(guān),可誘導(dǎo)T細(xì)胞抗原特異反應(yīng)并促進(jìn)形成“熱腫瘤”微環(huán)境,可作為潛在的免疫治療增敏策略。
在這項(xiàng)研究中,研究者通過整合來自225例患者樣本的中性粒細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),利用聚類分析發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞可分為10大群,如HLA-DR+CD74+抗原提呈型中性粒細(xì)胞、VEGFA+SPP1+促血管新生型中性粒細(xì)胞、CXCL8+IL1B+炎癥型,這些中性粒細(xì)胞分別對應(yīng)著不同的免疫表型、趨化因子特征和成熟狀態(tài)。在多個(gè)癌種中,HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞和更好的預(yù)后相關(guān),而VEGFA+SPP1+中性粒細(xì)胞和更差預(yù)后相關(guān)。研究者通過綜合利用4種單細(xì)胞軌跡算法、多重免疫熒光、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù),表征了中性粒細(xì)胞的不同成熟狀態(tài),發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞可能處于終末分化的成熟狀態(tài),提示了該亞群的重要作用。
因此,研究者進(jìn)一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞功能和調(diào)控機(jī)制,通過單細(xì)胞代謝通路分析、小規(guī)模代謝物體外篩選等,發(fā)現(xiàn)亮氨酸代謝和中性粒細(xì)胞抗原提呈功能的潛在聯(lián)系:亮氨酸可上調(diào)中性粒細(xì)胞的MHC-II類抗原提呈分子HLA-DR及相關(guān)共刺激分子表達(dá)。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),亮氨酸可通過線粒體結(jié)構(gòu)和功能重塑,并增強(qiáng)乙酰輔酶A生成,上調(diào)MHC-II類分子啟動(dòng)子區(qū)的H3K27乙酰化修飾,從而上調(diào)HLA-DR等抗原提呈分子。為了進(jìn)一步研究這一群細(xì)胞的抗原提呈功能,作者發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞可提呈腫瘤新抗原至T細(xì)胞,重塑T細(xì)胞免疫組庫并增強(qiáng)抗原特異反應(yīng)。這些結(jié)果提示了HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的代謝可塑性及治療價(jià)值。
在此基礎(chǔ)上,作者探索了抗原提呈中性粒細(xì)胞的抗腫瘤治療價(jià)值。研究者發(fā)現(xiàn)多種類型的小鼠腫瘤中也存在CD74+抗原提呈相關(guān)的中性粒細(xì)胞亞群。在小鼠模型中,富含亮氨酸的飲食或CD74+中性粒細(xì)胞過繼治療可增強(qiáng)抗PD-1免疫療法的療效。而當(dāng)抗原提呈中性粒細(xì)胞過繼處理患者來源性腫瘤組織塊(patient-derived tumor fragments,PDTFs)時(shí),T細(xì)胞抗原特異反應(yīng)分子和殺傷分子均顯著升高。此外,基于腫瘤患者的免疫治療測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),抗原提呈中性粒細(xì)胞和免疫治療響應(yīng)程度顯著正相關(guān)。
綜上,這項(xiàng)工作生成了多癌種的中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),深入分析了中性粒細(xì)胞癌種特異及共享的轉(zhuǎn)錄模式、細(xì)胞狀態(tài)、代謝特征、臨床相關(guān)性,聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的抗原提呈功能,探索了利用中性粒細(xì)胞抗原提呈來增敏免疫治療的可能。
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